1.   5-HT的傳統(tǒng)功能

2.   新近發(fā)現(xiàn)外周5-HT在代謝控制中的功能

3. 腸道微生物調(diào)節(jié)外周5-HT的產(chǎn)生

整個(gè)胃腸道存在著一個(gè)復(fù)雜的微生物生態(tài)系統(tǒng)。這些共生細(xì)菌(稱為腸道微生物群)以及它們的基因和基因產(chǎn)物(稱為腸道微生物組)，可以通過多種方式影響宿主的生理。在出生時(shí)就缺乏內(nèi)源性微生物群的無菌(GF)小鼠，或用抗生素耗竭腸道微生物群的小鼠，與常規(guī)飼養(yǎng)的小鼠相比，Tph1表達(dá)水平、黏膜5-HT含量和EC細(xì)胞數(shù)量都顯著降低。

腸內(nèi)分泌細(xì)胞可充當(dāng)感覺細(xì)胞，對內(nèi)環(huán)境做出響應(yīng)，包括攝入的營養(yǎng)物質(zhì)、微生物代謝物、免疫激活和一些藥物。同樣，EC細(xì)胞釋放5-HT以響應(yīng)增加的腸道收縮力和攝入的營養(yǎng)。原代EC細(xì)胞在急性暴露于短鏈脂肪酸(一種豐富的微生物代謝物)時(shí)并不容易釋放5-HT。然而，長期暴露在短鏈脂肪酸中反而會增加人類EC細(xì)胞和其他5-HT分泌細(xì)胞株的Tph1表達(dá)和5-HT合成。因此，腸道微生物群可能通過改變腸腔內(nèi)不同微生物代謝產(chǎn)物的水平來影響腸道和循環(huán)中的5-HT水平，進(jìn)而對EC細(xì)胞的5-HT合成產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。

4.   5-HT與腸道微生物相互作用的生理意義

5.   5-HT-微生物群相互作用的意義不僅限于腸道

微生物群與腸道5-HT的相互作用是高度復(fù)雜和雙向的，其生理意義不僅限于胃腸道（圖1）。長期口服5-HT的小鼠，其微生物群的多樣性和產(chǎn)芽孢細(xì)菌株（一種可以增加宿主的5-HT的微生物亞群）的水平產(chǎn)生改變。而這種特定的微生物群含有5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，可以被SERT抑制劑氟xi汀（一類抗抑郁藥）選擇性阻斷，從而阻斷了其增加宿主5-HT的作用。這支持了腸源性5-HT和微生物群之間的雙向聯(lián)系，并提供了一種機(jī)制來解釋宿主5-HT如何僅調(diào)節(jié)特定種屬細(xì)菌的水平。最近有報(bào)道稱包括氟xi汀在內(nèi)的5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）類藥物通過腸-腦軸信號發(fā)出信號，由迷走神經(jīng)激活介導(dǎo)，以完成其抗抑郁功能。腸內(nèi)分泌細(xì)胞與支配腸道的神經(jīng)末梢形成直接連接，EC細(xì)胞分泌的5-HT數(shù)量高到足以激活附近的傳入5-羥色胺受體。因此，靶向5-HT水平的抗抑郁藥物可能通過調(diào)節(jié)EC細(xì)胞的5-HT利用率而產(chǎn)生臨床效果。

圖1 腸嗜鉻細(xì)胞(EC)是腸腔內(nèi)的感覺細(xì)胞，通過循環(huán)和傳入途徑影響宿主的生理功能。EC細(xì)胞釋放5-HT會引發(fā)與腸道微生物群的雙向關(guān)系，即5-HT增加特定微生物群的定植，而微生物群增加EC細(xì)胞的數(shù)量。5-HT釋放能刺激支配結(jié)腸的迷走神經(jīng)傳入，從而調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動和增加胃排空。釋放后，5-HT也可進(jìn)入循環(huán)，并對糖穩(wěn)態(tài)和脂代謝產(chǎn)生影響。

微生物群的構(gòu)成，或至少是特定細(xì)菌種類的存在，顯著影響老鼠肥胖的可能性。在GF小鼠中，T. sanguinis單植于小腸可顯著降低血清甘油三酯水平，并改變了與脂質(zhì)代謝相關(guān)的基因表達(dá)，而氟xi汀可抵消這種影響。同樣，在單植了梭狀芽胞桿菌(C.ramosum，另一種與5-HT雙向關(guān)聯(lián)的產(chǎn)芽孢細(xì)菌)的小鼠中，隨著EC細(xì)胞數(shù)量的增加，這些小鼠經(jīng)歷了與脂質(zhì)運(yùn)輸和儲存相關(guān)的基因表達(dá)的變化。在高脂飼料喂養(yǎng)下，，C.ramosum小鼠也經(jīng)歷了Tph1表達(dá)的顯著增加和隨后的體重增加，且與GF小鼠相比，其白色脂肪組織和血糖水平增加。因此，腸道微生物通過5-HT依賴的機(jī)制影響宿主的脂質(zhì)代謝。

有研究指出，SSRIs類精神藥物，在人體中與特定腸道細(xì)菌的顯著減少存在關(guān)聯(lián)，通過人體微生物群影響5-HT發(fā)揮作用。長期用藥可能提高肥胖和代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)。因此，這些最近的研究引入了一種新的模式，即SSRIs影響5-HT與微生物群間的相互作用，并改變腸-腦軸，從而產(chǎn)生抗抑郁作用，繼而改變代謝功能和脂質(zhì)代謝。人體證據(jù)有待進(jìn)一步研究。

近期的其他研究也闡述了微生物群和腸源性5-HT之間的相互作用對宿主的糖代謝的調(diào)節(jié)。無論是藥理學(xué)抑制腸道5-HT合成，或是對Tph1-/-小鼠的觀察均發(fā)現(xiàn)宿主葡萄糖清除有顯著改善，這與觀察對象是否接受抗生素相關(guān)微生物群耗竭無顯著關(guān)聯(lián)。并且，5-HT耗竭和抗生素相關(guān)微生物群的耗竭不存在累加效應(yīng)，這意味著腸源性5-HT是腸道微生物群調(diào)節(jié)宿主葡萄糖穩(wěn)態(tài)的紐帶。因此，5-HT-微生物群軸可能成為治療各種人類胃腸道內(nèi)外健康疾病的新靶點(diǎn)。

除了5-HT在調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動以及中樞和腸神經(jīng)系統(tǒng)功能方面的經(jīng)典定義作用外，大量證據(jù)強(qiáng)調(diào)了外周EC細(xì)胞衍生的5-HT在內(nèi)分泌方面的關(guān)鍵作用。腸源性5-HT是一種代謝調(diào)節(jié)劑，通過靶向肝臟和脂肪組織等代謝重要靶點(diǎn)，上調(diào)了與肥胖和代謝性疾病的發(fā)展的外周5-HT。EC細(xì)胞作為腸腔內(nèi)重要的感覺細(xì)胞，受到腸道微生物群的動態(tài)影響。因此，腸道微生物群和EC細(xì)胞之間的相互作用對宿主后續(xù)的代謝過程非常重要，特別是葡萄糖穩(wěn)態(tài)，這也可能是腸道微生物群和腸源性5-HT促進(jìn)腸-腦軸信號傳遞的機(jī)制。

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原文：Jones, L. A., Sun, E. W., Martin, A. M., & Keating, D. J. (2020). The ever-changing roles of serotonin. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 125, 105776.