P/Q type calcium-channel antibodies in paraneoplastic cerebellar degeneration with lung cancer

伴有肺癌的副腫瘤性小腦變性患者中P/Q型鈣離子通道抗體

期刊：NEUROLOGY （IF: 8.77）2002

摘要：

39例副腫瘤小腦變性(PCD)患者中有16例(41%)P/Q型電壓門控鈣通道(VGCC)抗體水平升高，9例(23%)Hu抗體水平升高。16例VGCC抗體陽性患者中7例為Lambert Eaton肌無力綜合征(LEMS)。15份腦脊液樣本中有7份有VGCC抗體，其中4份有鞘內合成的證據。應在PCD患者中尋找VGCC抗體，即使沒有LEMS的癥狀，也可能與小腦功能障礙有關。

前言：

副腫瘤性小腦變性(PCD)的病理特征是小腦氏細胞的亞急性喪失¹。在這種和其他副腫瘤的情況下，經常有針對腫瘤和神經系統表達抗原的血清和腦脊液抗體¹。PCD和小細胞肺癌(SCLC)患者的血清和腦脊液中可能存在Hu抗體，特別是當臨床證據表明有小腦以外的神經系統癥狀時。然而，在相當數量的PCD和SCLC患者中，未檢測到Hu或其他抗神經細胞抗體，但在一些病例中有P/Q型電壓門控鈣通道(VGCC)抗體的報道^2,3 。VGCC抗體通常與Lambert Eaton肌無力綜合征(LEMS)相關，但并非所有PCD和VGCC抗體的患者都有LEMS的臨床證據。VGCC抗體與Hu抗體不同，它結合細胞外決定因子并改變VGCC的表達，如果它們能夠進入中樞神經系統，理論上可能直接導致PCD的小腦功能障礙⁴。

為了闡明P/Q型VGCC抗體的臨床和病理相關性，我們回顧了39例伴肺癌的PCD患者，以及尋找LEMS的臨床和電生理證據。我們比較了VGCC抗體陽性和陰性病例的預后，并評估了鞘內VGCC抗體的合成。

患者和方法：

從我們的數據庫中，選擇了終診斷為伴有肺癌的PCD患者。這些患者表現為孤立的或明顯突出的原因不明的小腦綜合征，或有Hu抗體或發展成肺癌。與以前的工作不同²，我們特別排除了表現為共濟失調，但很快出現小腦以外的癥狀的Hu陽性患者；目的是排除這些與PCD不同但總是含有Hu抗體的副腫瘤性腦脊髓炎病例的¹。回顧性檢測所有患者VGCC抗體，比較抗體陽性和陰性患者的臨床特征(表)。

血清和腦脊液，根據先前詳細報道的標準化技術，通過免疫組化在冷凍的大鼠小腦切片上檢測抗體的存在⁵。P/Q型VGCC抗體在牛津實驗室進行檢測，如前所述⁶，使用從人小腦中提取的¹²⁵I- w-CmTx-VGCC。血清，稀釋1:10，檢測使用2.5μL,所有陽性樣本均用滴定法進行準確測定。腦脊液樣本檢測，使用50μL 未稀釋的CSF (2.5 μL正常人血清作為載體)，在必要時進一步稀釋。腦脊液結果，如果大于14例退行性共濟失調患者腦脊液平均值±3SD，被認為是陽性。在配對血清和腦脊液樣本中計算鞘內VGCC抗體的合成，公式如下:

計算值高于1則認為有鞘內合成。

結果：

39例患者(男性37例，女性2例)符合PCD標準，中位年齡63歲。31例患者被診斷為小細胞肺癌（SCLC）, 5例診斷為其他類型的肺癌。1例患者的X射線提示為肺癌，但無法獲得組織學。兩例沒有腫瘤證據的患者被包括在內，因為他們是吸煙者和有Hu抗體。

只有8例(20.5%)患者具有與LEMS一致的臨床特征(見表)。其中1例患者在診斷為共濟失調時VGCC抗體呈陰性，2年后出現LEMS肌電圖(EMG)特征(此時沒有可用血清復測)；在其他7例患者中，LEMS在次神經學評估中出現。對9例VGCC抗體陽性且無LEMS臨床證據（均為陰性）的患者進行了肌電圖檢查，完成肌電圖后排除了5例LEMS。在其他4例中，沒有進行肌電重復刺激，但是復合肌肉動作電位的振幅是正常的。

表   39例PCD患者的臨床特征和VGCC抗體

16例(41%)患者血清中檢測到VGCC抗體(陽性抗體滴度中位數為648 pM/L;圖)。除VGCC抗體陽性組LEMS發生率較高外，VGCC抗體組與無VGCC抗體組之間無大的差異(見表)。3例同時患有PCD和LEMS的患者接受免疫治療后，LEMS有改善，但對PCD沒有明顯的效果。

15例患者配對血清/腦脊液樣本進行了檢測。其中7例(47%)腦脊液VGCC抗體陽性，滴度中位數為81 pM/L(見圖)。7例患者腦脊液中有4例帶入公式后值大于 1(范圍，1.5 - 4.8)，說明有鞘內抗體的合成。

圖 伴有肺癌的副腫瘤性小腦變性患者的VGCC抗體水平。

討論

檢測患者中41%存在VGCC抗體，包括那些沒有LEMS臨床或EMG特征的患者，VGCC抗體比Hu抗體更多。這表明肺癌相關PCD中，VGCC抗體是比Hu抗體更有用的標記物。此外，腦脊液中發現VGCC抗體鞘內合成的一些證據；因此，它們很可能在該病的進化過程中發揮致病作用。

P/Q型VGCC抗體在特殊副腫瘤神經系統疾病患者中的概率尚不清楚。一項初步研究發現，70例患有不同類型副腫瘤神經系統疾病的患者中有40%存在低滴度的VGCC抗體⁷。相反，其他研究表明，VGCC抗體僅在LEMS或PCD合并SCLC的患者中發現，以及一些伴有副腫瘤性腦脊髓炎和Hu抗體的患者中發現^2,3。在后一組中，VGCC抗體的概率小于13%，而在無Hu抗體的伴有肺癌的PCD患者中，目前和以往的研究²中VGCC抗體的概率高于36%。因此，VGCC抗體是PCD相關性肺癌標志物中有用的抗體。因為一些有VGCC抗體的患者既沒有臨床證據也沒有LEMS的肌電圖證據，所以無論LEMS是否存在，都應該檢測這種抗體。

*，VGCC抗體在LEMS中具有致病性⁸。因此，一些高滴度VGCC抗體的PCD患者缺乏LEMS是令人驚訝的。這可能是抗體的特異性不同于典型LEMS患者；例如，抗體可能與細胞表面不表達的細胞內表位結合。這需要進一步調查。或者，運動神經末梢可以上調其他亞型VGCC以克服外周功能障礙。一些調節VGCC表達的證據已經在模型系統中得到證實⁹。

后，我們的結果表明VGCC抗體可以進入中樞神經系統，結合到氏細胞上的P型VGCC⁴。相反，我們沒有顯示抗體陽性的患者對治療有更好的反應，并且正如之前的報道所述¹⁰，在我們的LEMS治療后好轉的患者中，PDC沒有改善。這可能是氏細胞已經被VGCC抗體不可逆轉地損壞，或者使用的免疫療法無法清除CSF中抗體。我們不能排除存在其他共存的免疫機制，如細胞毒性T細胞，是小腦功能障礙的原因，在此機制中VGCC抗體，Hu抗體，是二級標記物。

致謝

感謝所有為患者提供臨床信息的神經學家。

參考文獻

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